Vilniaus Dievo Motinos ikonos „Ženklas iš dangaus“ cerkvė pastatyta 1903 metais Vilniaus Šv. Dvasios brolijos iniciatyva. Žemės sklypą cerkvei dovanojo Vasilijus Martinsonas, o statybos darbai apmokėti iš tikinčiųjų aukų. Cerkvė pašventinta birželio 1 dieną. Tuo metu prie šventyklos jau buvo parapijos mokykla. Prie cerkvės pastatytas namas vaikų prieglaudai, įkurta biblioteka su didele skaitykla.
I pasaulinio karo metu atidaryta prieglauda vaikams iš vargingų šeimų, joje glaudėsi ir kitų krikščionių vaikai, ne tik stačiatikių.Cerkvė dirbo visą laiką, mišios nenutrauktos. 1946 m. parapijoje buvo 400 tikinčiųjų, 1948 m. sovietai cerkvę oficialiai įregistravo. 1956 m. Maskvos patriarchijos lėšomis atliktas kapitalinis remontas. Dabar prie cerkvės yra sekmadienio mokykla vaikams ir suaugusiesiems, jaunimo muzikos centras.